脑内药物递送技术研发进入快车道

【导语】血脑屏障作为大脑的天然防线，阻碍了多数药物进入中枢神经系统，为治疗神经退行性疾病和脑癌等带来了巨大挑战。然而，科学家正积极研发新型脑内“穿梭机”，这些智能递送系统能突破血脑屏障，精准送达药物至大脑。随着技术的不断(duàn)进(jìn)步(bù)，多(duō)个(gè)项(xiàng)目(mù)已(yǐ)进(jìn)入(rù)临(lín)床(chuáng)阶(jiē)段(duàn)，为(wèi)脑(nǎo)部(bù)疾(jí)病(bìng)治(zhì)疗(liáo)带(dài)来(lái)新(xīn)曙(shǔ)光(guāng)。

大(dà)脑(nǎo)中(zhōng)天(tiān)然(rán)存(cún)在(zài)的(de)血(xuè)脑(nǎo)屏(píng)障(zhàng)犹(yóu)如(rú)一(yī)道(dào)严(yán)密(mì)的(de)防(fáng)线(xiàn)，使(shǐ)许多药物难以进入中枢神经系统，为治疗神经退行性疾病和脑癌等顽疾带来了重大挑战。

英国《自然》网站在最新报道中指出，为攻克这一难题，科学家正在全力研发脑内“穿梭机”。这些精妙的“运输工具”能够突破血脑屏障，将抗体、蛋白质乃至基因治疗所需的生物药物精准送达大脑。

图片来源：视觉中国

血脑屏障不易穿越

血脑屏障是存在于毛细血管与脑组织之间的一层特殊的保护屏(píng)障(zhàng)。这(zhè)位(wèi)“守(shǒu)门(mén)人(rén)”将(jiāng)中(zhōng)枢(shū)神(shén)经(jīng)系(xì)统(tǒng)与(yǔ)全身(shēn)血(xuè)液(yè)循(xún)环(huán)分(fēn)隔(gé)开(kāi)来(lái)，确(què)保(bǎo)大(dà)脑(nǎo)免(miǎn)受(shòu)有(yǒu)害(hài)物(wù)质(zhì)的(de)侵(qīn)扰(rǎo)。

氧(yǎng)气(qì)和(hé)其(qí)他(tā)脂(zhī)溶(róng)性(xìng)小(xiǎo)分(fēn)子(zi)可(kě)自(zì)由(yóu)扩(kuò)散(sàn)通(tōng)过(guò)血(xuè)脑(nǎo)屏(píng)障(zhàng)。因(yīn)此(cǐ)，科(kē)学(xué)家(jiā)在(zài)设(shè)计(jì)脑(nǎo)部(bù)药(yào)物(wù)时(shí)，通(tōng)常(cháng)会(huì)尽(jǐn)量(liàng)将(jiāng)其(qí)分(fēn)子(zi)结(jié)构(gòu)做(zuò)得(de)足(zú)够小且脂溶性高，以便顺利穿越血脑屏障。一些小型合成药物会借助大脑内的转运蛋白“搭便车”进入。比如，治疗帕金森病的药物左旋多巴，就是通过一种原本负责运输氨基酸的转运蛋白潜入大脑。

然而，对于大型生物药物（如一些抗体、蛋白质或基因治疗载体等），血脑屏障则成了难以逾越的障碍。近年来美国食品和药物管理(lǐ)局(jú)（FDA）批(pī)准(zhǔn)了(le)几(jǐ)款(kuǎn)靶(bǎ)向(xiàng)β-淀(diàn)粉(fěn)样(yàng)蛋(dàn)白(bái)（阿(ā)尔(ěr)茨(cí)海(hǎi)默(mò)病(bìng)患(huàn)者(zhě)大(dà)脑(nǎo)斑块的主要成分）的抗体药物，但静脉注射后，仅仅有不到0.1%能真正进入大脑，其余则被拒之门外。

瑞典乌普萨拉大学神经生物学家达格·塞林表示，由于能进入大脑的抗体极少，患者不得不接受高剂量注射。这不仅造成药物浪费，还可能引发严重的副作用。即便大分子药物侥幸进入脑脊液，往往只聚集在输送它们的血管周围，这会导致治疗效果大打折扣，并可能引发炎症或微小出血。

“快递专员”脑内显神通

20余年来，科学界始终在探索更高效的大脑给药途径。如今，这项技术终于迎来破晓时刻。

当前最前沿的技术灵感，源自大脑的铁供应系统——转铁蛋白通过血管将铁元素运输至脑部，为重要酶类提供原料。研究人员发现，含铁大分子能借助转铁蛋白受体穿透血脑屏障。基于这一机制，通过蛋白质工程技术，各类生物制剂都能搭载特制“快递专员”穿越血脑屏障。

这些智能递送系统可根据不同疾病特点和药物特性，实现精准投送。目前已有多个项目进入临床阶段，为各类脑部疾病治疗带来新希望。

亨特综合征患者成为首批受益群体。2021年，日本JCR制药研发的酶替代疗法率先获批，成为全球首款（目前仍是唯一）基于该技术的上市药物。

今年4月公布的阿尔茨海默病治疗数据显示，罗氏开发的trontinemab抗体在部分受试者中，搭载递送系统的抗体清除淀粉样蛋白效率提升了3倍，用药剂量仅需常规疗法的五分之一，且显著降低了脑水肿风险。

科学家还在改造乳腺癌药物曲妥珠单抗的递送系统，让这类抗体能够(gòu)直(zhí)抵(dǐ)常(cháng)规(guī)疗(liáo)法(fǎ)难(nán)以(yǐ)触(chù)及(jí)的(de)脑(nǎo)部(bù)微(wēi)转(zhuǎn)移(yí)病(bìng)灶(zào)，让(ràng)晚(wǎn)期(qī)患(huàn)者(zhě)重(zhòng)燃(rán)生(shēng)命(mìng)之(zhī)光(guāng)。

搭(dā)载“货物”日益丰富

随着递送技术不断精进，可搭载的“货物”也日益丰富。以寡核苷酸为例，这类能调控基因表达的RNA或DNA短链，经特殊设计后可精准抑制致病蛋白。研究显示：通过转铁蛋白受体递送的寡核苷酸，覆盖了实验动物脑部广大区域，显著降低了目标蛋白水平。

对于基因编辑等更复杂的治疗手段，科学家另辟蹊径。美国博德研究所本·德弗曼团队巧妙改造了腺病毒外壳，使其能借助转铁蛋白受体进入大脑。小鼠实验证实，这种工程病毒可将功能基因导入脑细胞。尽管单次治疗即可见效，但要将这项技术转化为临床疗法，仍面临巨大挑战。

与此同时(shí)，英(yīng)国(guó)牛(niú)津(jīn)大(dà)学(xué)RNA专(zhuān)家(jiā)马(mǎ)修(xiū)·伍(wu)德(dé)团(tuán)队(duì)独(dú)树(shù)一(yī)帜(zhì)，将(jiāng)目(mù)光(guāng)投(tóu)向(xiàng)天(tiān)然(rán)存(cún)在(zài)的(de)“纳(nà)米(mǐ)邮(yóu)包(bāo)”——外(wài)泌(mì)体(tǐ)。这(zhè)些(xiē)细(xì)胞(bāo)分(fēn)泌(mì)的(de)微(wēi)小(xiǎo)囊(náng)泡(pào)，经(jīng)改(gǎi)造(zào)后(hòu)可(kě)高(gāo)效(xiào)携(xié)带(dài)CRISPR-Cas9等(děng)基(jī)因(yīn)编(biān)辑(ji)工(gōng)具(jù)。

目(mù)前(qián)，这(zhè)些(xiē)突(tū)破(pò)性(xìng)的(de)脑(nǎo)部(bù)递(dì)送(sòng)技(jì)术(shù)研(yán)发(fā)正(zhèng)进(jìn)入(rù)快(kuài)车(chē)道(dào)，未(wèi)来(lái)有(yǒu)望(wàng)改(gǎi)写(xiě)医(yī)疗(liáo)格(gé)局(jú)，为(wèi)更(gèng)多(duō)患(huàn)者(zhě)带(dài)来(lái)新(xīn)的(de)希(xī)望(wàng)曙(shǔ)光(guāng)。

（原(yuán)标(biāo)题(tí)为(wèi)《从(cóng)“被(bèi)拒(jù)门(mén)外(wài)”到(dào)“精(jīng)准(zhǔn)投(tóu)递(dì)”，脑(nǎo)内(nèi)药(yào)物(wù)递(dì)送(sòng)技(jì)术(shù)研(yán)发(fā)进(jìn)入(rù)快(kuài)车(chē)道(dào)》）