从“差点腰斩”到千亿美元“神药”：曲妥珠单抗的故事

【导语】2025年上海国际生物技术与医药研讨会上，2019年拉斯克奖得主迈克尔·谢帕德以“鸿沟”为喻，道出医学领域基础研究与临床应用间的困境。而曲妥珠单抗从科学巧合起步，历经商业质疑、科学挑战，数次濒临夭折，最终成为年销超千亿美元、拯救超三百万乳腺癌患者的“神药”，其背后是无数“聪明人”跨越重重障碍的传奇。

·成就这个传奇的是无数“聪明人”，不仅仅是科学家，还包括管理者、营销人员等等。“科学的每一次重大突破都至少需要一个梦想家……这个项目多次因为受到质疑而差点夭折，然而总有人能精准解决问题，让它最终能成功。”

“世界上最著名的‘沟’位于伦敦的地铁和站台之间。”当2019年拉斯克奖得主、瑞金医院前沿治疗研究中心教授迈克尔·谢帕德（Michael Shepard）在2025年上海国际生物技术与医药研讨会上用这个比喻开场时，他指的是医学领域一个更深层的困境——基础研究与临床应用之间的巨大断裂。

这个断裂每天都在上演：科学家在实验室里做出突破性发现，却不知道如何将其转化为救命的药物；公司对商业前景不看好，于是投资流向了更稳妥的项目。无数本该造福患者的想法，最终没能成功“上车”。如何才能跨越这道鸿沟？

曲妥珠单抗是首个被临床证明能治疗实体肿瘤的单克隆抗体，也是首个被临床证明能基于特定生物标志物靶向治疗的癌症药物。作为该药的重要研发者之一，谢帕德在演讲中讲述了这款药物是如何从科学的巧合开始，历经磨难，数次来到被“腰斩”的边缘，然而最终改变了癌症治疗的版图，为超过三百万名乳腺癌患者带来了新生，成为销售超过千亿美元的“神药”。

微弱的信号

正常细胞的生长和分裂受到精密调控，如同汽车的油门和刹车。而致癌基因就像一个被卡住的油门，它会持续发出“加速生长”的错误信号，导致细胞疯狂增殖，最终形成肿瘤。上世纪80年代初，著名生物学家罗伯特·温伯格在老鼠的神经胶质瘤中发现了一种新的致癌基因，并将其命名为“NEU”。

“当他（温伯格）发现它的时候，并没有下一步的思路。”谢帕德回忆道。

当时，温伯格对NEU感到困惑，因为它与当时已知的著名致癌基因RAS截然不同。RAS如同一盏“信号灯”，能够在细胞内部直接指挥细胞增长。而NEU是一种不具备细胞内结构的跨膜蛋白，像一根“天线”一样插在细胞膜上。在当时，没有证据表明跨膜蛋白能够将正常细胞转化成癌细胞。

温伯格与当时的新兴生物技术公司基因泰克（Genentech）分享了数据。在(zài)基(jī)因(yīn)泰(tài)克的实验室里，科学家阿特·莱文森和阿克塞尔·乌尔里希在研究另一种名为EGF受体（一种与细胞生长相关的跨膜蛋白）时，“一位科学家发现细胞集落发出了一种微弱的信号……不像EGF受体一样强烈，但不可忽视。”

科学家在培养皿中培养的细胞会形成一个个可见的细胞群，即“集落”。为了找到目标蛋白质（如EGF受体），他们会使用一种带标记的“探针”，如果完全匹配，则会发出强烈的信号。而这个不被重视的“微弱信号”，引起了乌尔里希的好奇。

经过深入研究后他发现，这是一种全新的、与它同源的受体，他将(jiāng)其(qí)命(mìng)名为(wèi)HER2（人(rén)类(lèi)表皮生长因子受体2），它的主要工作就是接收外界信号，比如生长因子的信号。随后的研究证明，当细胞表面的HER2数量过多时（即过度表达），细胞就会癌变。后来，科学家们通过基因测序发现，HER2与NEU的序列高度相似，可以认为是一种蛋白。

几乎同时，谢帕德自己的实验室正在研究肿瘤细胞如何逃脱免疫系统的追杀。他们发现，三分之二的肿瘤细胞对肿瘤坏死因子（TNF，一种免疫蛋白）产生了抗性。最终他们发现，肿瘤细胞分泌过量的生长因子，这些因子刺激了包括HER2在内的受体，从而帮助癌细胞躲避免疫系统。

更关键的是，谢帕德的团队证明了，使用针对HER2受体的单克隆抗体，不仅可以逆转肿瘤细胞的癌变表型，还能让这些细胞重新变得容易被免疫细胞和TNF杀死。

“单克隆抗体”可以理解为一种精准制导的生物导(dǎo)弹(dàn)，它(tā)能(néng)特(tè)异(yì)性(xìng)地(de)识(shi)别(bié)并(bìng)结(jié)合(hé)细(xì)胞(bāo)表(biǎo)面(miàn)的(de)特(tè)定(dìng)目(mù)标(biāo)（如(rú)HER2）。在(zài)当(dāng)时(shí)，“抗(kàng)体(tǐ)可(kě)以(yǐ)逆(nì)转(zhuǎn)致(zhì)癌(ái)基(jī)因(yīn)的(de)这(zhè)一(yī)概(gài)念(niàn)，在(zài)很(hěn)多(duō)人(rén)看(kàn)来(lái)相(xiāng)当(dāng)牵强，” 谢帕德坦言，“但是数据很乐观。”

“理性的选择是终止项目”

1984年至1987年，理论框架已经基本建立。科学家们看到了方向：用针对HER2的抗体来治疗HER2过度表达的乳腺癌。尽管科学前景诱人，但将这一发现转化为药物的道路却(què)充(chōng)满(mǎn)了(le)荆(jīng)棘(jí)。

首(shǒu)先(xiān)是(shì)商(shāng)业(yè)上(shàng)的(de)巨(jù)大(dà)障(zhàng)碍(ài)。研(yán)究(jiū)人(rén)员(yuán)发(fā)现(xiàn)，HER2过(guò)度(dù)表(biǎo)达(dá)主要(yào)见(jiàn)于(yú)约(yuē)25%的(de)乳(rǔ)腺(xiàn)癌(ái)患(huàn)者(zhě)中(zhōng)。在(zài)当(dāng)时(shí)，这(zhè)意(yì)味(wèi)着(zhe)全美(měi)每(měi)年(nián)只(zhǐ)有(yǒu)大(dà)约(yuē)一(yī)万(wàn)名潜(qián)在(zài)患(huàn)者(zhě)。在(zài)制(zhì)药(yào)业(yè)眼(yǎn)中(zhōng)，这(zhè)是(shì)一(yī)个典型的“孤儿适应证”，即罕见病。

“没有(yǒu)人(rén)知(zhī)道(dào)如(rú)何(hé)赚(zhuàn)钱(qián)，即(jí)使(shǐ)拥(yōng)有(yǒu)一(yī)种(zhǒng)很(hěn)好(hǎo)的(de)药(yào)物(wù)，市(shì)场(chǎng)上(shàng)也(yě)没(méi)有(yǒu)钱(qián)赚(zhuàn)。” 谢(xiè)帕(pà)德(dé)说(shuō)，商(shāng)业(yè)部(bù)门(mén)的(de)评(píng)估(gū)是(shì)：“风(fēng)险(xiǎn)很(hěn)高(gāo)、回(huí)报(bào)很(hěn)低(dī)，理(lǐ)性(xìng)的(de)选(xuǎn)择(zé)显(xiǎn)然是终止这个项目。”

其次是科学上的质疑，没有人试过用抗体直接“治疗”一个致癌基因。谢帕德回忆道，当时基因泰克邀请了很多专家一起开会评估，一位来自麻省理工学院的学者提出，实体瘤会向外分泌大量液体，形成一股“外流”，抗体这种大分子药物根本无法“逆流而上”进入肿瘤核心。这个问题让项目几乎走到了悬崖边缘。

面对这一局面，基因泰克的独特文化和一群执着的科学家挽救了一切。“基因泰克专注于高度创新和改变世界的产品，否则就没有继续的必要。”谢帕德说。

公司管理层决定验证这个假设。他们提出了一个要求：用放射性碘-131标记抗体，证明它(tā)能(néng)够(gòu)定(dìng)位(wèi)到(dào)过(guò)度(dù)表(biǎo)达(dá)HER2的(de)人(rén)类(lèi)肿(zhǒng)瘤(liú)。为(wèi)此(cǐ)，公(gōng)司(sī)投(tóu)入(rù)了(le)300万(wàn)美(měi)元(yuán)。在(zài)上(shàng)世(shì)纪(jì)80年(nián)代(dài)末(mò)，这(zhè)是(shì)一(yī)笔(bǐ)巨(jù)资(zī)。而(ér)且(qiě)，如(rú)果实验失败，这笔钱就打了水漂。

谢帕德团队来到了加州大学洛杉矶分校，带着小鼠抗体在医院地下室完成了标记过程。医生将标记的抗体注射进患者体内，科学家们拿着X光成像设备，持续追踪抗体的位置。24小时、48小时、72小时……标记的抗体确实在肿瘤中积累了。

“我们对管理层提出的问题交出了满意的答案。”谢帕德说。有了这个成果，基因泰克同意继续推进项目，团队设计了人源(yuán)化(huà)抗(kàng)体(tǐ)，即(jí)用(yòng)人(rén)类(lèi)抗体的框架取代小鼠抗体以减少在人体中的免疫反应。这个抗体最终成为了曲妥珠单抗（赫赛汀）。

拯救(jiù)生(shēng)命(mìng)的(de)价(jià)值(zhí)

即使药物显示出疗效，商业上的“孤儿药”魔咒依然存在。直到一项关键的二期临床试验数据出炉，才彻底改变了游戏规则。数据显示，接受曲妥珠单抗治疗的HER2高表达晚期乳腺癌患者，其生存时间显著延长。

面对这款能“拯救生命”的药物，基因泰克的营销团队提出了一个颠覆性的商业模式：基于价值的定价。谢帕德回忆道：“他们需要明白什么是拯救生命的价值……我们为该抗体定价每年125,000美元。”

这一在当时看来是天价的定价引发了巨大争议，但开创了一种全新的定价逻辑：药物的价值不应取决于其生产成本，而应取决于它为患者和社会带来的价值——生命的延续、家庭的完整。这一模式后来被整个制药行业广泛采用。

更重要的是，曲妥珠单抗的成功，催生了一个全新的医学概念——个性化医疗。它的使用前提是，患者必须先进行HER2检测，只有检测结果为阳性的患者，才能从治疗中获益。这彻底改变了过去“一刀切”的治疗模式。

“（它）引领了以生物标志物为核心的药物发现、开发及最终得到认证，即我们现在常常提到的个性化医疗。”谢帕德说。

1998年，曲妥珠单抗获得FDA认证，成为首个被临床证明能治疗实体肿瘤的单克隆抗体，也是首个被临床证明能基于特定生物标志物靶向治疗的癌症药物。近30年来，它已经拯救了超过300万名乳腺癌患者的生命，总收入超过3000亿美元。故事还在继续。

谢帕德说，成就这个传奇的是无数“聪明人”，不仅仅是科学家，还包括管理者、营销人员等等。“科学的每一次重大突破都至少需要一个梦想家……这个项目多次因为受到质疑而差点夭折，然而总有人能精准解决问题，让它最终能成功。”他说。