为什么重写基因组如此困难？

【导语】合成生物学家正逐步探索并重新设计整个基因组的奥秘，然而生物系统的复杂性依旧给他们带来不断的惊喜与挑战。从2004年“大DNA竞赛”的艰难起步，到如今基因组学和计算生物学取得的显著进展，科学家们已能够开发出诸如JCVI-syn3A合成细菌菌株和深度改造的酿酒酵母等令人瞩目的成果。然而，尽管这些成就斐然，每个基因组重写项目仍面临着重大的未知与挑战，揭示出我们对基因组基本语言的理解仍显不足。

合成生物学家可以重新设计整个基因组，但生物系统的复杂性仍在不断给他们带来惊喜。

当Patrick Yizhi Cai回顾合成基因组学的现状时，他不禁想起了“大DNA竞赛” （Big DNA Contest）。这项竞赛于2004年启动，旨在挑战合成生物学家设计一段新颖且功能完整的、长度达到40,000碱基对的DNA序列，竞赛赞助商美国DNA合成公司Blue Heron Biotech（现为Eurofins Genomics Blue Heron）承诺为获胜者免费制造这一序列。

这可不是一个小奖：当时，制造这片相对较小的DNA——不到大肠杆菌基因组长度的1%——将花费大约25万美元。该公司的目标是激发当时刚刚起步的合成生物学领域。但没想到的是，当时这个竞赛居然没有收到任何申请。英国(guó)曼(màn)彻(chè)斯(sī)特(tè)大(dà)学(xué)（University of Manchester）的(de)合(hé)成(chéng)生(shēng)物(wù)学(xué)家(jiā)Cai指(zhǐ)出(chū)，即(jí)使(shǐ)你(nǐ)可(kě)以(yǐ)免(miǎn)费(fèi)制(zhì)造(zào)合(hé)成(chéng)DNA，20年(nián)前(qián)也(yě)没(méi)有(yǒu)人真的有足够的想象力去设计它。

如今，基因组学和计算生物学的稳步进展——更不用说DNA合成和组装的突破——已经产生了多个令人瞩目的成果，展示了雄心勃勃的基因组编写工作可以取得的成就。位于加利福尼亚州拉霍亚的J. Craig Venter研究所（J. Craig Venter Institute, JCVI）开发的合成细菌菌株JCVI-syn3A便是其中之一。它是支原体的精简版本，尽管去除了数百个非必需基因，仍然能够生存和复制。与此同时，多个团队正在设计大肠杆菌菌株，通过改变遗传密码使其能够生产含有自然界中通常不存在的20种氨基酸之外的蛋白质。去年，跨国合成酵母基因组项目（Synthetic Yeast Genome Project, Sc2.0）完成了对真核生物酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）所有染色体的深度工程改造，总计约1200万碱基对。

参与George Church实验室大肠杆菌重写工作的合成基因组学研究员Akos Nyerges表示，这些努力是非常宝贵的学习经验。你可以模拟和测试原本需要数十亿年才能进化——或者根本不会进化——的进化步骤。这些成就也揭示了一个令人深思的事实：我们对基因组的基本语言仍然知之甚少。迄今为止，每个基因组重写项目都面临着重大且意想不到的挑战，定制基因组的时代仍然遥不可及。当涉及到深度修改的基因组时，Nyerges坦言：“我们低估了生物学的复杂性。”